一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰临床核查分析所的 van Zeijl 据统计期对癌症的（另行）除此以外外科手术进行了系统不会综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多人死于癌症，其发病率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年共存能力分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年共存能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，手术仍是外科手术的基石，但无论如何改良术式，仅仅采用手术都很难更加进一步提高共存能力，必须借助除此以外外科手术手段。

系统不会载体外科手术和致病疗法已被声称有效率，实证检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除癌症的具体 II/III 期临床实验，以指标（另行）除此以外外科手术对避险癌症的。

除此以外外科手术

除此以外外科手术的临床实验主要以外所在重另行分配上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存能力 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分临床实验针对避险 II 期病患或 IV 期病患。外科手术方式则包含化疗、致病外科手术、趋化因子、HIV、抗病毒 CTLA-4 HIV、抗病毒 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 诱发剂（参看上图 1）。

上图 1 癌症系统不会外科手术的发展

1． 化疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重另行分配性癌症的标准外科手术提案，中所位共存为 5.6～11 同月。由于既往分析样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待更加进一步分析。

2． 致病外科手术

致病疗法是通过应答病患致病系统不会、弱化致病应当答来敌对病毒癌症，应当用发展前景良好。由于癌症是致病原性最强的癌症之一，据统计数十年该领域分析相当多， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被首肯用做除此以外外科手术，2011 年开始致病检查点诱发剂日渐兴起，这些致病疗法有更加高的底物率、更加长的惟独共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 外科手术末期癌症的效用并未赢取声称，FDA 首肯 IFNa 用做除此以外外科手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 实验（RCT），该实验标示出高药物 IFNa 并能加长无发作共存（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对小得多（n = 280）且分析标示出药物致癌性过强。之后的 RCTs 和其他分析都未能声称 IFNa 能加长远期无重另行分配共存（DMFS）和 OS。

该药物存有争议的另一个诱因就是其情况严重的致癌性功用情况严重下降了病患的共存精确度。未来分析应当致力于定位受益于 IFN 外科手术的亚组老年人，以避免无获益老年人接受不必要的外科手术。以外注意到树脂（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡改良型病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行或已顺利进行的避险癌症除此以外外科手术的 III 期临床实验

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相异检视性分析站起OS, RFS, QoL, 致癌性正常R顺利进行星期20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹唑病毒

相异1年高药物重组IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

正常

C

顺利进行星期

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹唑病毒

相异

口服

站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

正常

F

顺利进行星期

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母唑病毒

相异

1 年高药物重组 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌性

正常

R

顺利进行星期

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母唑病毒

相异

口服

站起

OS, RFS

正常

R

顺利进行星期

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹唑病毒和口服反之亦然纳武唑病毒

相异

1 年纳武唑病毒和口服反之亦然伊匹唑病毒

站起

OS, RFS

正常

C

顺利进行星期

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相异

口服

站起

OS, RFS, QoL, 兼容性

正常

C

顺利进行星期

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

处理过程

1 年逾康森尼或曲美替尼

相异

口服

站起

OS, RFS, 兼容性

正常

C

顺利进行星期

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-树脂化，IFN-趋化因子，

OS-总共存，RFS-无发作共存，QoL-共存外科手术

2) HIV

癌症HIV可诱导持续性的致病底物以阻止重另行分配。癌症上皮细胞表逾都有的具体抗病毒原，最理想的HIV是能包含所有具体抗病毒原供抗病毒原递呈上皮细胞（APC）定位并诱导充分的致病应当答。早期抗病毒原异质性和诱导的致病诱发相对较弱，此时HIV可能更加好地发挥功用。

借助于诱导上皮细胞转化成的HIV是典改良型的个体化外科手术，但制备这些HIV耗时一段时间，这给同种都是HIV的应当用留下了空间内。既往临床实验标示出以外的同种都是HIV的很差，有些甚至可能有害，而诱导HIV发展前景良好，2014 年 Wilgenhof 等借助于诱导轴突状上皮细胞（DC）外科手术 III/IV 期术后病患，6.4 年中所位随访期之后有 1/3 病患惟独共存且多达 50% 的病患存活。

3) 抗病毒 CTLA-4 HIV

上皮细胞致癌性 T 上皮细胞具体抗病毒原 4（CTLA-4）是致病检查点复合物诱发剂，CTLA-4 联结 APC 能诱发 T 上皮细胞功能，进而削弱病患自身的致病底物。伊匹唑病毒可以阻断 CTLA-4 功用，倡导 T 上皮细胞先生和增殖。临床医师需要警惕伊匹唑病毒的副功用，最常见的过多底物包含病症、结肠炎、内分泌系统不会副底物（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 均标示出伊匹唑病毒显著提高 III-IV 期病患中所位 OS，28.5% 的病患结核病赢取了控制。因此欧洲本品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹唑病毒用做 III 和 IV 期必切除癌症病患的外科手术。以外有数项临床实验仍在进行，以分析不同药物伊匹唑病毒针对不同分阶段病患的。

4) 抗病毒 PD-1 HIV

程序性死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 类似于，也是上皮细胞颗粒的 T 上皮细胞共诱发复合物。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后并能诱发过多的致病应当答，维持致病耐受。癌症上皮细胞表逾 PD-L1 并能诱发 T 上皮细胞先生和增殖，抗病毒 PD-1 HIV并能阻断这一功用。

相比伊匹唑病毒，抗病毒 PD-1 HIV的副功用较寡牵涉到但致癌性相当，主要的副功用包含病症、结肠炎、高血压甚至肝衰竭、内分泌结核病、肾炎、肝功能减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤致癌性底物。

2015 年 EMA 首肯抗病毒 PD-1 HIV纳武唑病毒和帕母唑病毒用做外科手术必切除的 IIIc 和 IV 期癌症，次年 FDA 首肯建立联系应当用纳武唑病毒和伊匹唑病毒外科手术末期癌症。分析声称纳武唑病毒显著提高 BRAF 野生改良型病患的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项具体临床实验相当抗病毒 PD-1 HIV与抗病毒 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 HIV用做可切除末期癌症病患的，以外实验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 诱发剂

约 50% 的癌症病患存有 BRAF 突变，突变与日照有关。应答的苏氨酸激酶 BRAF 通过应答丝裂原先生酶激酶（MAPK）渠道在上皮细胞增殖中所发挥重要功用，而 MEK 是 MAPK 渠道河口的酪氨酸激酶。

分析标示出 BRAF 诱发剂威罗菲尼和逾康森尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病患转化成强烈的应当答，但 6～8 同月后病患不会先次出现抗药性和结核病困难重重，这种抗药性部分是由于 BRAF 先应答或 MEK 突变（参看上图 2）。

建立联系应当用 BRAF 诱发剂和 MEK 诱发剂并能加长 PFS 和 OS，减寡底物率。常见的药物副底物包含关节痛、呼吸困难、神经性、恶心和病症，BRAF 诱发剂还能诱发肤负面影响，如肿胀、光敏、过多角化，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 诱发剂牵涉到抗药性的法则

另行除此以外外科手术

另行除此以外外科手术不仅能提高实体的预后，还能提高手术切除率和局部控制率，其并能通过监测底物和术后病理进行指标，对另行除此以外外科手术不应当答的病患可以换用更加合适的处理过程。避险癌症的另行除此以外外科手术还处在早期阶段，以致病外科手术为主，包含趋化因子、抗病毒 CTLA-4 HIV、抗病毒 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 诱发剂、T-VEC，具体临床实验仍在进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用做外科手术末期癌症。T-VEC 并能在上皮细胞中所复制并冲动这些上皮细胞转化成粒上皮细胞-巨噬上皮细胞集落冲动因子（GM-CSF），当这些上皮细胞乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）除此以外外科手术在末期癌症的良好引起了相当多的关注，大家都在翘首希望 III 期临床实验的验证结果，鉴于后半期实验检视到的过多惨剧情况直接影响病患生活精确度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存精确度的指标。

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编辑： 汪宇慧